诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新春旅游精彩开启******

　　2023新年钟声敲响，包含元旦、春节的新春旅游市场已精彩开启。文化和旅游部将组织开展“打卡旅游休闲打开欢乐春节”2023新春旅游推广活动，推出具有冬季特色的休闲体验项目，开展丰富多彩的旅游休闲和民俗活动，“旅游迎春、休闲过年”将成为美好生活的生动体现。

　　冰雪游冬季最热

　　新年伊始，多地已开启冰雪旅游，人们纷纷走出家门，享受玩冰戏雪的冬趣。元旦假期，四川省巴山大峡谷罗盘顶举办了雪地篝火舞、雪地烧烤美食、雪地烟花秀等丰富的冰雪娱乐活动，游客赏雪、戏雪、滑雪，尽情感受冰雪的魅力。

　　2022北京市冰雪文化旅游季推出近60项活动，点燃了市民冰雪旅游热情。颐和园、北海公园、陶然亭等也纷纷开展冰雪游园活动，让市民游客尽情享受冰上运动的乐趣。

　　北京冬奥会后的冰雪运动热情延续，今冬多地滑雪场和冰雪类景区吸引了众多游客。游客在东北冰雪大世界、亚布力、长白山、中国雪乡、“北极”漠河等经典冰雪旅游目的地体验到冰天雪地的别样乐趣。同程旅行数据显示，元旦假期，国内冰雪旅游相关搜索量环比上涨179%。

　　中国旅游研究院近日发布的《中国冰雪旅游发展报告（2022）》指出，“小区域、低消费、高频次、旅游本地生活化、服务自助化、冰雪观光和滑雪休闲度假并重”成为冰雪旅游消费市场的新趋势，中国旅游研究院冰雪专项调查显示，42.5%的游客倾向于冰雪观光游览，45.1%的游客倾向于滑雪休闲度假。据记者了解，文旅部将依托12家国家级滑雪旅游度假地组织开展“欢乐冰雪旅游季”活动。

　　文化游节日最靓

　　新春旅游散发着浓厚的传统文化气息。北京雍和宫、杭州灵隐寺、无锡灵山胜境风景区、苏州寒山寺、南京夫子庙、西宁塔尔寺等祈福类景点，黄山、终南山、衡山、老君山等登高迎新景区迎来众多体验新年活动的游客。民俗体验带热传统文化，跨年仪式感渐成新风尚。元旦期间，充满欢乐祥和迎新氛围的跨年活动受到年轻人喜爱，各地灯光秀、烟花、跨年敲钟等文化体验活动广受欢迎。

　　春节、元宵节是中华民族重要的传统节日，也是国家级非遗代表性项目，与春节、元宵节相关的年画、剪纸、灯会、庙会等国家级非遗代表性项目有200多项。春节也是各地广泛开展非遗传承实践等活动的重要时间节点。

　　文旅部支持与春节相关的各级非遗代表性项目全面开展非遗相关活动。剪纸、木版年画、灯彩、彩扎等与年节装点相关的非遗项目将着力营造浓厚的节日氛围；舞龙、舞狮、灯会、庙会等群体性强的非遗项目将不断扩大群众参与度；传统工艺类非遗项目加大传统工艺产品供给，为人民提供丰富的节庆文化产品。支持港澳同胞、台湾同胞及广大侨胞返乡省亲、祭祖、团拜，参加各种形式的节俗和非遗传承体验活动。

　　文化和旅游部非物质文化遗产司副司长李晓松介绍， 2021年、2022年春节元宵节期间，“文化进万家——视频直播家乡年”活动让人民群众及海外华侨华人通过网络平台，感受到浓厚的家乡年味和欢乐喜庆过大年的浓厚氛围。该司今年将继续举办此活动，支持网络平台集中展播非遗年俗视频，并根据小年、除夕、大年初一、元宵节等时间节点推出“赶大集买年货”“晒团圆年夜饭”“舞动中国龙”“点亮中国灯”等话题讨论、直播活动。

　　乡村游风景最美

　　赏乡村美景、品摘农家菜等乡村体验游，成为元旦假期不少游客的选择。湖北宜昌以“乡村振兴”为主题推出了“游最美乡村、品农家美食、住最佳民宿、购特产年货”等系列活动，受到人们欢迎。

　　冬日燕赵大地银装素裹，到乡村过民俗年、戏冰雪、泡温泉、游古城、赏冰灯、打树花、赶大集、温室赏花采摘，尝农家特色美食，品味别样乡愁，成为人们的最爱。日前，河北省推出平山县红色冬季农业游、北戴河农科体验冰雪休闲游等30条“冬农趣”系列休闲农业与乡村旅游线路，邀游客品乡村年味。

　　乡村旅游是新春旅游的重要内容。2022年12月，广西大寨村和重庆荆竹村入选联合国世界旅游组织“最佳旅游乡村”，加上此前入选的浙江余村和安徽西递村，我国已有4个乡村入选世界“最佳旅游乡村”。

　　“今天的中国有成千上万个乡村，奔走在文化和旅游深度融合、促进乡村全面振兴的大路上。”文化和旅游部资源开发司一级巡视员王鹤云介绍，2022年以来，文化和旅游部创新产品形式、加强供需对接，推出298个全国乡村旅游重点村镇，开展乡村旅游艺术提升和餐饮提升能力建设，推出369条精品线路，带动消费，助旅纾困。

　　近年来，文化和旅游部培育了一批生态美、生产美、生活美的乡村旅游目的地，6000多个省级、1597个国家级乡村旅游重点村镇和世界“最佳旅游乡村”组合在一起，中国乡村旅游发展的格局已经形成，基础设施不断完善，服务质量不断提升。乡村旅游日益成为人民美好生活的新供给和全面推进乡村振兴的新力量。(赵 珊)